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2015年1月24日 (土)

免疫細胞療法・免疫細胞療法の比較(11/12)

免疫細胞療法の比較

免疫細胞療法は米国政府研究機関NIHが開発したLAK療法が原点ですが、これは、がん治療の本命NK細胞を、患者体外に取り出し、高濃度インターロイキン2による刺激を加え、高度に活性化するものです。そしてNK細胞が、本格的に増殖を始める前に体内に戻すという方法でした。NK細胞は増殖すると活性が下がるため、増殖させるのではなく、最初から大量のNK細胞を採取する、具体的には3日間連続で、NK細胞を含むリンパ球集団を動脈血液から取り出すことで、細胞数を確保しました。(血液中に存在するリンパ球は全身に存在するリンパ球の1%以下と考えられています。動脈血を採取し続け、連続的にリンパ球を分離しても、体内の組織から、血液へ、直ちにリンパ球が補充されますので、血液中からリンパ球が消えてなくなるということはありません。)

ANK療法は、米国法が抱えたジレンマ、即ち、「NK細胞は活性を上げないと役に立たない」ところが、「増殖させると活性が下がる」、活性と増殖を同時に成立させることができない、という壁を正面から乗り越えた世界で唯一の実用的な培養方法を用いています。(現在のANK療法で用いている培養法以外にも、NK細胞の本格的な活性化と増殖を同時に実現する技術は、弊社代表取締役会長勅使河原計介と東洞院クリニック大久保祐司院長が、弊社創業前に、共同で開発しておりますが、培養コストが更に高く、実用的とは考えておりません。)

他の免疫(細胞)療法は、

  1. NK細胞培養のジレンマを抱えたままのもの(日本版LAK療法)
  2. 培養が難しいNK細胞の代わりに、他の免疫細胞を用いるもの(T細胞系)
  3. 免疫細胞への刺激物を模索中のもの(ペプチドワクチンなど)

            以上に大きく分類できます。

他のNK細胞を標榜する培養法との比較

ANK療法を除けば、「NK細胞を培養している」とする各種免疫細胞療法は、基本的に同じものです。日本版LAK療法と総称しておりますが、個々の名称はNK細胞療法、活性化NK療法、活性化自己リンパ球療法、あるいは、もっと独自の名称を使っている場合もあり、様々です。(例外は広島大学で生体肝移植の際に用いられるLAK療法です。詳しくはこちらへ

日本版LAK療法は、静脈血を20ml(30~40mlの場合もあります)程度、採血し、リンパ球を分離後、低濃度IL2を含む一般的な培地を用いて(市販されています)、2週間程度、血液バッグの中に細胞を静置する、というものです。(再度、培地を添加し、3週間培養するケースもあります)一般のクリニックでも手軽に行え、培養原価が安く、各地のクリニックが独自に行っています。ある統計調査によれば、全国で100以上のクリニックで実施されています。2週間の培養期間の間に、一概には言えませんが、概ね、一桁くらい、ざっと10倍前後、NK細胞が増えてきますが、活性が下がってしまいます。この活性低下が問題なので、米国政府は、3日間に培養期間を制限したのです。培養に用いる細胞数も、ごく僅かに過ぎません。なお、この条件下では、T細胞が1000倍程度、増殖してきますので、培養後の細胞の大半はT細胞です。免疫刺激も弱いので、発熱などの副作用は殆どありません。表で比較すると以下の通りとなります。

日本版LAK
(一般NK療法)

米国LAK

ANK

NK活性

がん患者より低下

健常人の2倍以上

健常人の10倍以上

採血量

静脈血20ml

血液・数十ℓ相当から
リンパ球を分離採取

血液・5~8ℓ相当から
リンパ球を分離採取
(全血採血なら400ml)

リンパ球数

ANK療法の1%以下

ANK療法の数十倍

 

NK細胞増殖倍率

10倍程度
(T細胞が1000倍増殖)
2週間培養

増殖させない

3日間培養

1000倍以上可能

2~4週間培養

まず、日本版LAK療法、米国オリジナルのLAK療法(学術的には、LAK療法といえば、米国NIH法のことです)、ANK療法、各々の培養細胞個々の攻撃力、一定時間の間に傷害できるがん細胞の数、つまりがん細胞を攻撃するスピードについて、実験値をグラフ化すると以下のようになります。(ANK療法を100としています)

がん傷害活性(がん細胞を攻撃するスピード)

では、次に患者さんから取り出すNK細胞の数はどうでしょうか。
            ANK療法では、リンパ球分離採取の場合を想定しています。

患者さんから取り出すNK細胞の数

培養後のNK細胞数は、こうなります。

培養後のNK細胞の数

米国LAKの場合は、これだけの細胞を短期間の内に体内に戻します。
            ANK療法の場合は、原則、12回に分けて、6週間を目処に、体内に戻します。

最後に、培養されたNK細胞の数 x 一個当りのNK細胞の攻撃力を比較しますと、

培養されたNK細胞の数×一個当りのNK細胞の攻撃力の比較

どれくらい違うのですか?と、よくご質問いただきますが、これ位、違うのです。

米国LAKでは、免疫刺激が強過ぎ、患者さんの生命が危険なレベルの副作用と聞いております。ANK療法では、培養細胞を12回に分け、間を空けて点滴で戻すことで、少しずつ体を慣らしていきます。体内の免疫力が回復するにつれて、発熱は穏やかになっていきます。それでも、米国LAK療法を除く他の免疫細胞療法ではみられない激しい悪寒と発熱を伴います。他の免疫細胞療法では、時折の例外を除いて、発熱などの副作用が殆どない、というのは、この円グラフをご覧いただければ、容易にご想像がつかれると思います。

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培養が難しいNK細胞の代わりに他の細胞を用いる方法

NK細胞以外で、がん細胞を攻撃する細胞として、キラーT細胞が知られています。両者の中間的な細胞は存在しますが、基本的に、がん細胞を攻撃する能力を持つ細胞は、NKとキラーT、この二種類だけです。

キラーT細胞は、そのままでは、殆どがん細胞を攻撃しません。標的がん細胞と一緒に培養して、「教育」すると、CTLとなり、覚えた標的がん細胞を攻撃するようになります。では、実際にどの程度の攻撃力があるのか、ANK療法と比較してみましょう。

まず、標的がん細胞には、MHCクラスIという分子を持つものを選ぶ必要があります。キラーT細胞は、MHCクラスI分子を認識するので、この分子をもたないがん細胞は認識できないのです。ANK療法の場合は、MHCクラスIを持つかどうかに関係なく、がん細胞を攻撃できますので、CTLを育てるのに用いた標的がん細胞と同じ細胞で攻撃力の比較をすることができます。乳がんの細胞を標的に用いて育てたCTLとANKを、それぞれ、同じ乳がんの細胞と一緒に培養します。

がん免疫療法の殺傷力

CTL療法は、ANK療法よりも様々な制約がありますが、そもそも、細胞一個当りの攻撃力という点において、ANKよりも劣ります。それでも、T細胞系の免疫細胞療法としては最強のものです。

ANK > CTL

キラーT細胞に標的を教えることなく、そのまま数だけ増やす方法があり、日本(世界)で最も普及しています。症例数は1万を越えます。CD3-LAK、T-LAK、CAT、或いは、活性化自己リンパ球療法、α/βT免疫細胞療法など、様々な名称で呼ばれていますが、同じものです。抗CD3抗体を塗ったフラスコで、患者血液から分離したリンパ球を培養すると、キラーT細胞が増えてきます。NK細胞を含む他の細胞も多少は増えますが、比率は小さいものです。初期培養後、血液バッグに移して、静置すれば、2週間ほどで、T細胞総数として1000倍程度、増殖します。

では、代表的な免疫細胞療法の攻撃力を比較してみましょう。


代表的な面積細胞療法の攻撃力の比較

このグラフは、一定の数の標的がん細胞と、免疫細胞を一緒に培養し、一定時間内に傷害されたがん細胞の比率を表しています。つまり、がん細胞を傷害する効率を示すものです。標的細胞には、やはり、MHCクラスIを持つがん細胞を選びます。MHCクラスIを持たないがん細胞を標的とすると、最初から、ANK以外は、反応できないからです。

ここで、CATというのが、最も普及しているキラーT細胞を教育せずに増殖させたものです。(CD3-LAK、T-LAK等とも呼ばれます)日本版LAK療法も、攻撃力は同様です。CATの場合、培養時間を延長しても、グラフの状況は変わりません。CTLは、時間をかければ、標的がん細胞が全滅するまで、攻撃を続けます。ANKは他を圧倒する攻撃力を示しています。また、ANKと抗体医薬品ハーセプチンを併用すると、更に、攻撃力が増します。抗体医薬品ハーセプチンは、がん細胞に結合しているだけで、攻撃はしませんが、NK細胞を刺激するADCC活性を作用メカニズムとして製造承認を受け、健康保険適用となっています。抗体医薬品との相乗効果があるのはANKだけですので、他の療法と抗体医薬品を併用したケースのデータは省略させていただきました。なお、樹状細胞やペプチドワクチンは、がんを攻撃しませんので、この実験系では評価できません。

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その他の免疫(細胞)療法との比較

NK-T細胞や、γ/δT細胞を用いる療法もあります。これらは、NK細胞とT細胞の中間的な性質を持つ、あるいは、NK的な性質をもつT細胞とも言えます。中途半端な性質ゆえに普及していない、ということではないでしょうか。どちらも末梢血中に僅かしか存在せず、体内をパトロールして、がん細胞を見つけ次第、攻撃する免疫監視機構の主役とは考えられません

どちらの細胞も、がん細胞を傷害することは確認されています。

NK細胞の本格培養は一番難易度が高いため、まず、γ/δT細胞療法を実用化、次がNK-T細胞療法で、最後に本格的なNK細胞療法の開発を目指す、としているところもあります。一方、各地のクリニックが独自に参入するには手間がかかり、原価が高く、何でもいいから免疫細胞療法というところは、わざわざ手を出さない、ということではないでしょうか。

NK-T細胞については、NK細胞と似た性質をもちながら、かつNK細胞よりは培養が容易ですので、以前、私どもでも、治療メニューに加えることを検討しました。ところが、がんを攻撃するパワーは、NK細胞より遥かに劣り、また、免疫刺激作用が弱いのが弱点です。単独で用いれば、強い免疫抑制状態にある患者体内に戻した時点で、直ちに活性が落ち役に立たなくなると考えられます。ANK療法と併用し、強力に免疫が刺激されている状況下なら援軍になる、と考えましたが、そのためにわざわざ培養コストをかけるのであれば、CTLという別の免疫療法を併用するか、あるいは、もっとシンプルにANK療法の回数を増やした方が高い治療効果が得られる、と考え、治療メニュー化は見送りとしました。

γ/δT細胞もNK細胞と似た性質をもち、弱いながらもADCC活性、つまり抗体によって、がん細胞を攻撃する力が強まる性質を持つ可能性があります。(CD56というNK細胞が沢山もつレセプターがあり、このCD56が、抗体のFcフラグメントという部分に結合するのですが、γ/δT細胞にも、微弱ながらCD56を持つシグナルが検出されています。抗体に結合するから必ずADCC活性を持つという保証はありません。)但し、免疫刺激が弱いため、単独で用いるとNK-T細胞療法と同じく、患者体内の強い免疫抑制下で機能しなくなると考えられます。

なお、NK-T細胞は喘息、γ/δT細胞はリューマチ、いずれも自己免疫疾患の発症に関連していると考えられています。

樹状細胞療法やペプチドワクチンについては、ANK療法と直接比較することはできません。何故ならば、これらは、がん細胞を攻撃することを確認されていないからです。

ちなみに、ペプチドワクチン療法とは、合成された人工ペプチド抗原を直接体内に投与するもので、「医薬品」と看做されます。樹状細胞療法は、いくつかバリエーションがありますが、よく行われているのが、樹状細胞に人工ペプチド抗原を与え、その後に、細胞を体内に戻すものです。ペプチドは医薬品であるため、大手医薬品メーカーが参入を表明しており、開発資金を得やすい状況になっております。

樹状細胞や、ペプチドワクチン、或いは、ペプチドワクチンを感作させた樹状細胞などを、がん細胞と一緒にしても、何も起こりません。これらは、直接、がん細胞を攻撃するものではありませんので、ここまでは当然です。さて、「樹状細胞やペプチドワクチンは、がん細胞の抗原情報をキラーT細胞に伝え、そのキラーT細胞が、覚えた標的をもつがん細胞を攻撃するCTLになるのである」、とする説があるのですが、樹状細胞やペプチドワクチンを用いなくても、ある条件に合ったキラーT細胞を、がん細胞(MHCクラスIを持つものに限ります)と一緒に培養すれば、自然に「本物の」CTLが育ってきます。こうして育てたCTLは、覚えた標的と同じ性質をもつがん細胞を実際に攻撃します。

樹状細胞と一緒に培養したキラーT細胞が、本当にCTLになるのであれば、その「CTL」を標的がん細胞と一緒にした瞬間、直ちに、そのがん細胞を攻撃するはずです。ところが、そのようなことは起こりません。免疫抑制の影響を受けにくい、体外培養においても、がん細胞を攻撃することを確認できないのですから、ましてや、強い免疫抑制下にある患者体内に、樹状細胞やペプチドワクチンを投与して、何故、キラーT細胞の「教育」ができるのか、科学的な説明はなされていません。

知名度や、メディアでの露出においては、樹状細胞や、ペプチドワクチンは「有名」です。ところが、科学的には、NK細胞や、NK-T、γ/δT、及び、直接がん細胞で教育したCTL、こうした(活性を高めた)キラー細胞が、がん細胞を傷害することが確認されているのに対し、樹状細胞やペプチドワクチンを用いる手法は、本当に、キラーT細胞を、がん細胞を攻撃する細胞に変化させるのか、根拠が明確ではありません。

NK細胞と樹状細胞の性質の違いを表にまとめてみましょう。

 

ナチュラルキラー(NK)細胞

樹状細胞

体内の分布

全身に分布、常時、移動

消化官・皮膚の基底部などに固着

体内での機能

がんに対する免疫監視機構の主役など

感染症に対する防御システムの制御などがんの転移に関与

認識システム

多種多様のKAR / KIRを大量発現し、如何なるがん細胞でも正確に認識する

10種類のTLRを発現し、如何なる菌・ウイルスでも、認識するがん細胞を認識するセンサーはもたない

攻撃力

がん細胞を直接、傷害する

がん細胞を直接、傷害はしない

免疫刺激

大量のサイトカイン放出により、免疫レベル全体を底上げし、他の免疫細胞の動員を促す

菌・ウイルス等の異常増殖を探知すると、抗体を産生するB細胞やウイルス感染細胞を排除するキラーT細胞などに動員を促す

培養方法

血液中から採取し、そのまま活性化・増殖させる

血液中には殆ど存在しない                  その為、一般に、末梢血より単球を採取し、体外で人為的に樹状細胞に分化誘導させる (体内で成熟した樹状細胞と同じ性質を保つという保証はない)

広島大学のLAK療法

肝がんの治療として生体肝移植を行う場合、ドナー、つまり臓器提供者側の肝臓中の血液を取り出し、高濃度インターロイキン2刺激により、3日間だけ培養します。この条件ですと米国で行われたオリジナルのLAK療法と同様、NK細胞の活性は高くなっていると考えられます。NK細胞が本格的に増殖を始める前に臓器移植を受けた患者さんに培養細胞を「投与」します。すると、一回しか投与はできないのですが、肝臓血液中には、末梢血液中に比べ数十倍の密度でNK細胞が存在しますので、点滴一回分のNK細胞数としては、まずまずのものと考えられます。しかも、ドナーは健康な方から選びますので、末期進行がんの患者さんよりも、元気なNK細胞が沢山いる可能性が高いと考えられます。臓器移植の際には、拒絶反応を防ぐ目的で、免疫抑制剤を連続投与します。そのため、がん治療として臓器移植を適用した場合、尋常でない高い確率で、がんが再発するのです。通常、2年以内に再発が認められますが、広島大学で実施された症例14例において、移植後2年を経過した時点で再発ゼロとしています。この手法は、一般的に用いることはできません。というのは、他人のNK細胞を「投与」するからです。臓器移植の場合は、そもそも他人の臓器を移植するのですから、NK細胞を加えても、差はない、という考えでしょうが、一般のがん治療においては、他人のNK細胞を「投与」することは行われていません。未知のウイルスの拡散を招くかもしれないからです。

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各免疫(細胞)療法の普及度を決めているのは知名度

各免疫細胞療法の普及度は、治療法の良し悪しよりも、知名度に依存しています。

免疫細胞療法を実施する医療機関に細胞培養センターや培養技術を提供する企業は5社います。この中で、メディネット社(広域医療法人瀬田クリニックと提携)が2003年に東証マザーズへ上場し、知名度が向上したことから、一気に業界他社の売上より一桁規模が大きくなります。そのため、同社が主に提供しているCD3-LAKが一気に普及します。同じ療法の培養技術を提供しているリンフォテック社や、ANK療法とCTL療法を提供する弊社は、上場予定時期に丁度、薬事法改正(2005年)が重なり、免疫細胞療法は、改正薬事法を適用すべきか、医師法を適用すべきか議論が分かれ、適用法令が明確でないことを理由に上場延期となります。

この問題に対し、厚生労働省から、「医師法で行うべき」との行政指導があり、法律解釈問題は収束して参りましたが、法改正の混乱に翻弄された先行二社の間隙を縫い、後から参入したテラ社が、2009年新興市場ネオに上場します。やはり知名度が向上し、上場済みのメディネット社に匹敵する売上規模まで、一桁、一気に業績を拡大します。免疫細胞療法は、「知らない」人が多いため、普及するかしないか、知名度にかかっているのが現状です。テラ社が提供する樹状細胞療法が同社の上場に伴いブレークしました。なお、ジェービーセラピューティックス社も樹状細胞療法をメインとしています。

国内で、免疫細胞療法を実施する医療機関は、250以上、確認されています。ANK療法の細胞培養を実施できるのは、リンパ球バンクと提携する東洞院クリニックだけですが、治療自体は、同院と提携する医療機関でも受けられます。250医療機関のうち、およそ6割が、上記、5社と直接・間接の提携関係をもっています。また、1割程度が、大学です。大学の場合は、治療というより、研究が目的ですので、厳密な条件に合った患者さんでなければ治療を受けられず、また、他の治療は受けない等の制約を伴うことが一般的です。残りは、各地のクリニックが独自に行っているものです。ANK療法や、本格的なCTL療法を除けば、他の療法はどこでも実施可能ですが、各地のクリニックが独自に行う場合は、特別な装置を必要とせず、使用する培地コストが安価で、手間がかからないので、臨床医が片手間でも実施できる日本版LAK療法がメインとなっています。

さて、ペプチドワクチンは、医薬品と看做されますので、医薬品産業が参入を表明しています。一方、免疫細胞療法は患者さん本人の生きた細胞を、本人に戻すだけですので医薬品とは看做されません。すると企業として国民健康保険の適用を申請できません。つまり患者さんにとっては自由診療となって、高額の医療費を自己負担するということになりますが、企業側にとっても、収益性が低いということになります。医薬品産業は国民健康保険の適用を受けるためであれば、巨額の研究開発費を惜しみなく投入します。今後、ペプチドワクチンには、更に研究費が振り向けられ、各大学も資金提供を受けながらペプチドワクチンの開発に協力体制を整えていくと考えられます。現実として、医療にはコストがかかります。どうしても医療制度やシステム特有の資金の流れに乗らないと新しい医療は普及しません。免疫細胞療法は、医療業界の資金の流れの本流からはずれています。現状では、ベンチャー企業やクリニックが担わざるを得ない状況です。

以上は「免疫療法総合支援サービス」より

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